Zespół Angelmana – przyczyny, diagnostyka, objawy i leczenie

Zespół Angelmana (ang. Angelman Syndrome, AS) jest rzadko występującą chorobą genetyczną, związaną z zaburzeniem rozwoju i funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Cechuje go upośledzenie rozwoju umysłowego, bardzo słaby rozwój mowy, gwałtowne ruchy nieuzasadnione sytuacją, charakterystyczny chód, nienaturalne napady śmiechu oraz dysmorfia twarzy. Choroba ta otrzymała swą nazwę od nazwiska lekarza Harrego Angelmana, który opisał ją w 1965 roku. Pierwotnie nazwał ją syndromem ‘dzieci marionetki’, nawiązując do objawów behawioralnych tego zespołu, a zainspirował go do tego obraz włoskiego malarza zatytułowany ‘Chłopiec z marionetką’. Jeszcze inaczej określana jest przez wzgląd na swoje objawy zespołem szczęśliwej kukiełki (happy puppet syndrome).

AS bywa niekiedy mylony w początkowym rozpoznaniu z dziecięcym porażeniem mózgowym lub autyzmem, toteż wymaga szczegółowej diagnozy na podstawie wyżej wymienionych objawów oraz badania genetycznego.

Częstość występowania zespołu Angelmana szacuje się na 1:10000 do 1 na 20000 urodzeń (około 20 urodzeń rocznie w Polsce). Rzadko zmiany genetyczne odpowiedzialne za zespół Angelmana mogą być dziedziczone. Podwyższone ryzyko urodzenia kolejnego chorego dziecka mają matki nosicielki zrównoważonej aberracji obejmującej region 15q11-q13. Ryzyko powtórzenia choroby u kolejnego dziecka, gdy u pierwszego stwierdzono AS wynosi mniej niż 1%.

Pierwsze objawy AS, występują po 6. miesiącu życia, a diagnozowany jest dopiero w wieku przedszkolnym – od 2. do 5. roku życia, kiedy to objawy zespołu są najpełniej wyrażone.

Co wywołuje zespół Angelmana?

Molekularnym podłożem zespołu Angelmana jest delecja, czyli utrata fragmentu chromosomu 15 pochodzącego od matki. Ze względu na to, że odpowiadający mu obszar na 15 chromosomie homologicznym pochodzącym od ojca podlega tzw. piętnowaniu genetycznemu, które wyłącza obecne w tym regionie geny, dochodzi do sytuacji braku funkcjonalnych genów w kluczowym miejscu w obu chromosomach 15 (ojcowskim i matczynym).

Gen warunkujący wystąpienie cech zespołu Angelmana koduje ligazę ubikwityny, enzymu biorącego udział w komórkowym szlaku prowadzącym do degradacji zużytych białek (tzw. szlak proteolityczny). W swoistych regionach prawidłowo rozwijającego się mózgu gen ten, określany jako UBE3A, spełnia swą funkcję, podlegając ekspresji na matczynym chromosomie 15. W zespole Angelmana natomiast UBE3A, z wyżej wymienionych przyczyn, nie podlega ekspresji w tych obszarach mózgu, co prowadzi do rozwoju szeregu zaburzeń neurologicznych.

Inną, rzadziej występującą przyczyną AS, jest disomia jednorodzicielska. W tym wypadku chory dziedziczy oba chromosomy 15. od ojca (każdy z nich jest piętnowany genetycznie w regionie krytycznym).

Diagnostyka i objawy zespołu Angelmana

Noworodki z zespołem Angelmana zwykle nie wykazują żadnych odchyleń od normy. Dzieci rodzą się w terminie, mają prawidłową masę. Długość ciała, obwody główki i klatki piersiowej także są w normie.

Objawy w pierwszych sześciu miesiącach:

• zaburzony jest odruch ssania i połykania, przez co bardzo utrudnione jest karmienie piersią
• dziecko wymiotuje po posiłkach, stwierdza się refluks żołądkowo-przełykowy. Cofnięta treść pokarmowa ulewa się często przez nos, co powoduje krztuszenie się i nawracające zapalenia dróg oddechowych.
• dziecko sprawia wrażenie nadmiernie spokojnego i cichego
• jego ciało jest wiotkie, występuje hipotonia, wyczuwalne jest też lekkie drżenie całego ciała
• słaby jest przyrost masy ciała
• skolioza jest wrodzona lub rozwija się potem
• może występować oczopląs
• pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4 – 6 tydzień życia) i występuje często (ok. 10 tygodnia życia) w postaci łatwego do sprowokowania chichotu, jednak trudnego do pohamowania

Objawy po szóstym miesiącu:

• ujawniają się zaburzenia rozwoju psychoruchowego (u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 roku życia wydaje się być prawidłowy)
• głowa dziecka jest mała i krótka
• nabywanie umiejętności mowy jest bardzo ograniczone lub nie występuje wcale. Dzieci posługują się tylko kilkoma wyrazami lub nie mówią w ogóle (30%), natomiast wykształcają formy komunikacji za pomocą gestów
• utrzymuje się wiotkość mięśni tułowia, natomiast mięśnie nóg i rąk mają zwiększone napięcie spastyczne
• ruchy są nieskoordynowane, mimowolne, dziecku drżą nogi, nie potrafi ono utrzymać równowagi
• charakterystyczny sposób siedzenia dla dzieci z AS to szeroko rozstawione i sztywne nogi oraz podpieranie się jedną ręką (wiotkie mięśnie tułowia nie są w stanie utrzymać dziecka bez podparcia). Zaczynają siadać między 1 a 3 rokiem życia.
• zamiast raczkowania dzieci z AS czołgają się lub przemieszczają się na pośladkach
• samodzielnie chodzić zaczynają w wieku 1,5 do 7 lat, najczęściej około 5. roku życia. Chód jest ataktyczny (chwiejny), na szeroko rozstawionych, sztywnych nogach
• dziecko trzyma stale język między zębami, z wiekiem wysuwa go na usta, a nawet na brodę
• z wiekiem nasila się prognatyzm (nadmiernie wysunięta szczęka)
• rysy twarzy pozostają delikatne, możliwa jest hipoplazja centralnej części twarzy (niedostateczne wykształcenie), mimo cech ‘twarzy Angelmana’ widoczne jest normalne podobieństwo dziecka do rodziców
• zęby są szeroko rozstawione i mają starte powierzchnie przez stale wysunięty język
• częsta jest hipopigmentacja – tęczówki oczu są jasne z powodu niedoboru barwnika, jasne są też skóra i włosy dziecka, dlatego może ono być nadwrażliwe na słońce
• oczy są głęboko i szeroko osadzone, często z towarzyszącym zezem
• występują napady padaczkowe ze zmianami w EEG
• chorzy cierpią na niepełnosprawność umysłową różnego stopnia
• około jedna trzecia dzieci nie chodzi z powodu nie możliwej do leczenia skoliozy (bocznego skrzywienia kręgosłupa), nasilonej wiotkości tułowia i spastyczności kończyn dolnych. W przypadku braku rehabilitacji następuje progres przykurczy podkolanowych i skoliozy
• nieadekwatnemu do sytuacji, niekontrolowanemu śmiechowi mogą towarzyszyć gwałtowne ruchy rąk, ogólnie dzieci sprawiają wrażenie zadowolonych i uśmiechniętych, są towarzyskie
• chorzy na zespół Angelmana śpią od 1 do 3 godzin krócej, potrzebują mniej snu
• dzieci fascynują się wodą, kolorowymi światełkami, szeleszczącym dźwiękami

Zespół Angelmana – rokowania i leczenie

Główne problemy dorosłych osób z AS są kontynuacją problemów występujących w dzieciństwie. Młodzi dorośli z zespołem Angelmana robią postępy, gdy są poddawani stałej terapii i nauce. Nie wykazują tendencji do regresu. Najważniejsza jest stała fizjoterapia. Większość nierehabilitowanych systematycznie chorych ok. 20 r.ż. nie chodzi z powodu utrwalenia się przykurczów w stawach kolanowych oraz znacznego stopnia skrzywienia kręgosłupa. Możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

Choć obecnie jest nieuleczalny, trwają badania nad metodami leczenia i łagodzenia objawów zespołu Angelmana.